去年，賽諾菲新任首席執行官Paul Hudson先生上任之后，宣布將對賽諾菲的研發構架和研發方向做出。在去年12月10日舉行的投資者活動上，Hudson先生宣布賽諾菲將集中資源對6大重點項目進行開發，并且將研發重心轉向腫瘤學，免疫學和罕見病。如今距離這一研發轉型計劃的宣布已經過去6個月了，賽諾菲公司在新的研發方向上有什么進展？在COVID-19席卷全球的時候，賽諾菲新冠病毒疫苗開發的進展如何？今日賽諾菲公司舉辦的線上研發日活動（R&D day）中，Hudson先生，賽諾菲研發全球負責人John Reed博士等公司高管介紹了該公司最新的研發策略和管線動態。
Hudson先生表示，賽諾菲的研發理念基于三大驅動因素：擴展藥物發現的技術平臺，深耕疾病的信號通路，不懈地以患者為中心。下面我們來看一看該公司這三個驅動因素帶來了哪些進展。
擴展藥物發現的技術平臺
目前，人體的蛋白組中仍然有85%的蛋白無法用傳統方法靶向，這意味著要靶向這些“不可成藥”的靶點，需要多種新的技術平臺。驅動賽諾菲公司研發的重要因素之一是擴展能夠用于靶向這些困難靶點的技術平臺。在研發日上重點介紹的技術平臺包括多特異性抗體平臺，納米抗體平臺，和該公司斥資25億美元收購的Synthorx公司的合成生物學平臺。
多特異性抗體平臺
在多特異性抗體方面，賽諾菲高管介紹了三特異性T細胞激活平臺。通常激活T細胞的雙特異性T細胞銜接蛋白（T cell engagers）的一端與腫瘤表面的靶點相結合，另一端與T細胞表面的CD3受體相結合。這種分子雖然可以激活T細胞，但是在沒有同時激活共刺激信號通路的情況下，它們同時會誘發T細胞激活導致的細胞死亡。這在一定程度上限制了T細胞的抗癌活性。
賽諾菲開發的三特異性T細胞銜接蛋白除了與CD3受體結合，還攜帶了與共刺激受體CD28結合的蛋白域，同時激活CD28信號通路可以促進激活后T細胞的生存以及產生“T細胞記憶”。
同時，CD28還在多種骨髓瘤細胞和血液癌癥細胞表面表達，這種三特異性抗體有可能通過靶向腫瘤細胞表面表達的兩種不同靶點來改善對腫瘤細胞的靶向作用。
▲賽諾菲公司的三特異性T細胞激活技術平臺（圖片來源：參考資料[1]）
基于這一技術平臺開發的SAR442257是一款靶向CD38的三特異性抗體。它在體外試驗中表現出比CD38單克隆抗體高1000~10000倍的骨髓瘤細胞殺傷活性。這款三特異性抗體已經進入臨床試驗階段，治療復發/難治性多發性骨髓瘤（MM）和非經典霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。
▲賽諾菲新一代靶向CD38的三特異性抗體的體外試驗結果（圖片來源：參考資料[1]）
合成生物學平臺通過擴展基因編碼產生更多樣的蛋白藥物
賽諾菲公司收購的Synthorin公司的技術平臺通過設計出一雙全新的堿基對（X-Y），大幅度擴展了編碼氨基酸的密碼子（codons）數目。利用這一系統，研究人員可以在蛋白中定位引入非天然氨基酸，從而精準改善蛋白藥物的性質和功能。
▲Synthorin技術平臺通過擴展編碼氨基酸的密碼子，在蛋白中引入非天然氨基酸（圖片來源：參考資料[1]）
利用這一平臺，賽諾菲開發出精準激活IL-2信號通路的IL-2蛋白。IL-2通過與不同的受體相結合，能夠介導作用相反的下游反應。當它與由βγ鏈構成IL-2受體結合時，能夠激活CD8陽性T效應細胞和天然殺傷細胞（NK），從而促進抗癌免疫反應。這也是多家生物醫藥公司開發IL-2信號通路激動劑的原因。然而，IL-2與αβγ鏈構成的受體結合時會導致CD4陽性的調節性T細胞（Treg）的增殖，它可能抑制抗癌免疫反應，而且這一信號通路會引發嗜酸性粒細胞的增殖，導致其它毒副作用。這是IL-2信號通路激動劑研發需要克服的重要障礙。
圖片來源：參考資料[1]
Synthorin公司的技術平臺通過將IL-2蛋白中的特定氨基酸替換成非天然氨基酸，在蛋白的指定位點引入聚乙二醇修飾。這些在特定部位引入的聚乙二醇鏈能夠阻礙IL-2與IL-2受體α鏈的結合，從而特異性促進具有抗癌作用的CD8陽性T細胞和NK細胞的增殖。同時它不會促進具有免疫抑制作用的Treg細胞的增殖，以及導致其它副作用的嗜酸性粒細胞反應。
▲定點加入聚乙二醇修飾可以改變IL-2蛋白與受體結合的特異性（圖片來源：參考資料[1]）
在非人靈長類動物模型中，基于這一平臺開發的THOR-707能夠在刺激淋巴細胞增殖的同時，不刺激嗜酸性粒細胞數目的增加。與之相比，天然IL-2蛋白aldesleukin同時提高了淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的水平。目前，這一款在研療法已經進入人體臨床試驗，初步結果顯示它具有良好的安全性，并且展示出積極的生物標志物數據。賽諾菲認為，這款在研療法可能成為“best-in-class”的IL-2信號通路特異性激動劑。
▲THOR-707能夠在提高淋巴細胞數目的同時不增加嗜酸性粒細胞的水平（圖片來源：參考資料[1]）
除了改造IL-2以外，Synthorx的技術平臺還可以用于改良多種臨床期在研療法的特性。
深耕疾病信號通路
賽諾菲公司在免疫學和單基因疾病（monogenic disorders）方面已經有豐富的經驗。在研發日活動中，該公司的高管表示，通過加深對與這些疾病相關的信號通路的理解，研究人員能夠不斷擴展在研療法的適用范圍，其中一個范例就是該公司的葡糖神經酰胺合成酶（GCS）抑制劑venglustat。這款能夠穿越血腦屏障的口服GCS抑制劑，在治療多種由于糖鞘脂（GSL）代謝途徑中代謝酶出現基因突變而導致的溶酶體貯積癥（lysosome storage disorder, LSD）方面已經顯示出療效，其中包括3型戈謝病（Gaucher disease type 3）和法布里病（Fabry disease）等罕見疾病。
▲GCS是糖鞘脂代謝途徑中的關鍵調節因子（圖片來源：參考資料[1]）
然而，通過對糖鞘脂代謝途徑中的信號通路的分析，研究人員發現在編碼葡萄糖腦苷脂酶（GBA）的基因出現突變帕金森病患者中，由于GBA的缺失，患者大腦中的GSL積累會引發α突觸核蛋白的積聚。Venglustat能夠降低患者血漿和腦脊液中的GSL水平，從而有望成為首款改變這類帕金森病患者疾病進程的創新療法。
▲Venglustat可能成為首款改變GBA缺失的帕金森病患者疾病進程的創新療法（圖片來源：參考資料[1]）
而且，溶酶體通路缺陷在帕金森病患者的疾病進展中處于重要位置。通過抑制GCS來調控GSL水平有可能改善溶酶體和神經細胞功能，減少α突觸核蛋白引發的神經毒性。FDA已經建議賽諾菲在檢驗venglustat治療帕金森病的3期臨床試驗中納入具有糖鞘脂病理學的特發性帕金森病患者。
▲溶酶體缺陷在帕金森病疾病進展中具有重要作用（圖片來源：參考資料[1]）
以患者為中心
在解釋以患者為中心的研發策略時，賽諾菲高管給出了該公司開發治療血友病創新療法的例子。對于血友病患者來說，目前雖然有凝血因子和非凝血因子療法可供選擇，但是他們仍然需要在治療負擔和療法提供的保護水平之間權衡。能夠提供較高保護水平，讓患者接近正常生活的治療方法需要每周多次接受治療，而不用頻繁給藥的療法提供的保護水平又不夠高，讓他們無法從事很多劇烈活動。
▲目前血友病療法在治療負擔和保護水平兩方面還未能兩全其美（圖片來源：參考資料[1]）
賽諾菲公司開發創新療法的目標是超越目前上市療法的局限性。該公司開發的BIVV01是一款治療A型血友病患者的下一代凝血因子VIII替代療法。這款創新融合蛋白將重組凝血因子VIII與Fc、VWF和XTEN蛋白片段融合在一起，顯著延長了因子VIII的半衰期。這一改進讓BIVV001在血液中的半衰期超過40小時，是普通重組因子VIII的三倍。它在一次注射之后，能夠讓嚴重血友病患者體內的因子VIII水平在隨后~3.5天內接近正常人的水平。這意味著他們可能可以像正常人一樣從事更為劇烈的體育運動。
而與Alnylam公司聯合開發的fitusiran是一款只用每月注射一次，就可以提供較高保護水平的RNAi療法。近日宣布的2期開發標簽擴展試驗結果表明，接受這一療法治療的患者的中位年出血率（ABR）為0.86次。而且它可以治療A型和B型血友病患者，不論他們體內是否產生了針對外源凝血因子的抗體。Fitusiran具有成為“best-in-class”非凝血因子療法的潛力。
▲Fitusiran的長期療效結果（圖片來源：參考資料[1]）
此外，賽諾菲公司還在與圣拉斐爾特里松基因療法研究院（ST-TIGET）聯合開發首款基于慢病毒的體內給藥血友病基因療法。目前研發管線中進度較快的血友病基因療法都是基于腺相關病毒（AAV）載體。這些基因療法雖然已經在臨床試驗中展現出長期療效，但是由于很多患者體內已經存在針對AAV的中和抗體，他們可能并不適合接受這類基因療法的治療。而且由于AAV病毒不會整合到細胞的基因組中，轉基因表達的凝血因子水平在接受一次性治療之后會逐年降低，可能無法達到真正“治愈”效果。
而基于慢病毒的基因療法在人體中不存在已有的中和抗體，而且由于它將轉基因整合到患者細胞的基因組中，這些轉基因能夠伴隨著患者細胞的分裂而增長，從而提供“治愈”的可能。賽諾菲聯合開發的這款基因療法已經在臨床前模型中表現出持久的效力，預計將在2022年進入臨床開發階段。
▲治療血友病的慢病毒基因療法和AAV基因療法的比較（圖片來源：參考資料[1]）
在今天的研發日活動上，賽諾菲還宣布，該公司與葛蘭素史克（GSK）聯合開發的新冠病毒重組蛋白候選疫苗的研發進度進一步加快，預計將在今年9月進入臨床試驗，最快可能在明年1月獲得潛在緊急使用授權。這一技術平臺已經用于生產該公司獲批上市的流感疫苗。賽諾菲預計到2021年1月，有望生產1億劑疫苗，并且在2021年將產能擴展到每年生產10億劑疫苗。
“基于創新技術平臺，以及從患者需求和疾病信號通路中獲得的洞見，我們大幅度加快了6大重點開發項目的研發投入，“賽諾菲首席執行官Paul Hudson先生在新聞稿中指出：”自從去年12月以來，我們已經在擴展變革性藥物研發管線方面取得重大進展。我們獨特的研發策略將幫助賽諾菲達到為患者提供改變醫療范式的療法和疫苗的目標。“
圖片來源：參考資料[1]
參考資料：
[1] R&D Investor Event. Retrieved June 23, 2020, from //www.sanofi.com/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Global/Sanofi-COM/Home/common/docs/investors/20200623_RD_Day_Final.pdf?la=en&hash=507452972FA1BADB0AEEE672594D3B2A
[2] Sanofi and Translate Bio expand collaboration to develop mRNA vaccines across all infectious disease areas. Retrieved June 23, 2020, from //www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-06-23-06-59-00
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
