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全球首款吸入式新冠中和納米抗體藥物進(jìn)入開(kāi)發(fā)

日期:2020-08-21

爆發(fā)于2019年底的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情已成為全球性的公共衛(wèi)生大事件，給全球經(jīng)濟(jì)和人們健康造成了巨大沖擊。目前新冠病毒全球蔓延形勢(shì)依舊非常嚴(yán)峻，國(guó)際上尚無(wú)針對(duì)COVID-19的特效藥物批準(zhǔn)上市，《Nature Medicine（自然醫(yī)學(xué)）》相關(guān)研究顯示，疫苗保護(hù)力可能只有2-3個(gè)月，因此亟需開(kāi)發(fā)安全、有效的新機(jī)制藥物以滿足巨大的臨床需求。

中和抗體是預(yù)防和治療新冠病毒感染的有效手段。相比于疫苗，中和抗體在已感染病人的應(yīng)急治療中具有明確、立竿見(jiàn)影的治療效果，這一點(diǎn)在埃博拉病毒疫情的藥物開(kāi)發(fā)中已得到充分證實(shí)。現(xiàn)有在研的中和抗體絕大部分為靜脈注射，如果能采用吸入式方式給藥，藥物可直達(dá)肺部，起效快，且易用性強(qiáng)，在新冠肺炎的防治中將發(fā)揮顯著作用。
2020年8月11日，位于張江科學(xué)城上海國(guó)際醫(yī)學(xué)園區(qū)的洛啟生物自主研發(fā)的全球首款吸入式COVID-19中和納米抗體藥物L(fēng)Q050的研究成果在BioRxiv預(yù)印本平臺(tái)公布。論文題目為《A potent neutralizing nanobody against SARS-CoV-2 with inhaled delivery potential》。論文的通訊作者為公司創(chuàng)始人萬(wàn)亞坤博士。

洛啟的LQ050相比于其它在研的疫苗和中和抗體藥物有非常顯著的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在以下幾方面：
1、采用吸入式給藥，藥物直達(dá)肺部，起效快，同時(shí)提高藥物利用率，降低治療所需劑量。2、減少系統(tǒng)性暴露，降低毒性。3、吸入式給藥治療無(wú)痛，方便，患者依從性高。4、由于納米抗體穩(wěn)定性好，藥物可放入口罩或者公共區(qū)域的中央空調(diào)系統(tǒng)，預(yù)防新冠病毒。5、納米抗體相比于常規(guī)抗體沒(méi)有Fc結(jié)構(gòu)域，可以有效避免抗體依賴性增強(qiáng)效應(yīng)(ADE)。6、利用畢赤酵母表達(dá)，周期短，產(chǎn)量高，適合批量生產(chǎn)并可推動(dòng)產(chǎn)品加速上市。
LQ050是洛啟生物團(tuán)隊(duì)耗時(shí)4個(gè)月開(kāi)發(fā)出的一款可以高效中和(0.55 μg/mL)SARS-CoV-2真病毒的納米抗體，可有效阻斷多種冠狀病毒(SARS-CoV1和bat-SL-CoV-WIV1)與ACE2的結(jié)合，同時(shí)LQ050還可阻斷不同SARS-CoV-2突變體與ACE2的結(jié)合，具有很高的臨床開(kāi)發(fā)價(jià)值。利用洛啟生物成熟的畢赤酵母CMC工藝開(kāi)發(fā)平臺(tái)，LQ050的發(fā)酵產(chǎn)量高達(dá)20g/L，達(dá)到行業(yè)國(guó)際最高水準(zhǔn)，極大降低了用藥成本。LQ050良好的穩(wěn)定性為吸入式藥物的開(kāi)發(fā)提供了良好的基礎(chǔ)。目前，該項(xiàng)目已完成工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量控制、制劑開(kāi)發(fā)等研究，正在進(jìn)行最后工藝確認(rèn)。下面將對(duì)該藥物的重點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行解讀：
一、真病毒中和活性高?
洛啟生物團(tuán)隊(duì)首先從380多個(gè)分子中篩選出7個(gè)候選分子，緊接著對(duì)這7個(gè)分子進(jìn)行了真病毒中和活性研究，發(fā)現(xiàn)Nb16-68和Nb11-59在濃度為5ug/ml時(shí)具有近100%的真病毒中和活性，通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Nb11-59(LQ050)比Nb16-68的真病毒中和活性更高(IC50：0.55 μg/ml vs 2.2μg/ml)。真病毒中和活性工作由武漢病毒所宮睿教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展。
二、覆蓋多種突變體，具有廣譜抗病毒作用
研究發(fā)現(xiàn)Nb11-59(LQ050)可結(jié)合SARS-CoV-2的RBD及多種RBD突變體，并且能夠阻斷SARS-CoV2-RBD及不同突變體與ACE2的結(jié)合，此外LQ050還能識(shí)別SARS-CoV1-RBD及bat-SL-CoV-WIV1-RBD并能夠阻斷這兩種RBD與ACE2的結(jié)合。
三、產(chǎn)量高，適合大規(guī)模生產(chǎn)：發(fā)酵工藝的開(kāi)發(fā)與優(yōu)化已完成，產(chǎn)量達(dá)到20g/L
洛啟生物團(tuán)隊(duì)采用公司獨(dú)有的畢赤酵母CMC工藝開(kāi)發(fā)平臺(tái)對(duì)Nb11-59（LQ050）進(jìn)行7L小試生產(chǎn)，令人驚喜的是，213小時(shí)后Nb11-59的表達(dá)產(chǎn)量已達(dá)20g/L，這也是目前報(bào)道的表達(dá)量最高的酵母表達(dá)平臺(tái)。
四、純度高：純化工藝開(kāi)發(fā)與優(yōu)化已完成
經(jīng)下游分離純化后發(fā)現(xiàn)，Nb11-59的純度已超過(guò)99.9%，這表明洛啟生物團(tuán)隊(duì)已掌握Nb11-59的小試開(kāi)發(fā)工藝，為后續(xù)進(jìn)一步放大生產(chǎn)提供了重要的開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)。
五、在優(yōu)化的制劑處方條件下，該分子的穩(wěn)定性好，適合開(kāi)發(fā)吸入式給藥
更讓人驚喜的是，洛啟生物團(tuán)隊(duì)利用公司自建的吸入式大分子藥物研發(fā)平臺(tái)，計(jì)劃開(kāi)發(fā)全球首款吸入式COVID-19中和納米抗體藥物，經(jīng)過(guò)多種嚴(yán)苛測(cè)試發(fā)現(xiàn)納米抗體的穩(wěn)定性極佳，特別是霧化前后納米抗體仍然保持著優(yōu)秀的穩(wěn)定性，為后續(xù)進(jìn)行吸入式COVID-19中和納米抗體藥物的深入研究提供支持。
關(guān)于洛啟生物
洛啟生物是全球領(lǐng)先的納米抗體創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，公司成立于上海國(guó)際醫(yī)學(xué)園區(qū)，有超過(guò)1000平方米的研發(fā)生產(chǎn)基地以及特有的駱駝養(yǎng)殖基地。洛啟生物自主創(chuàng)建了基于納米抗體的五大核心技術(shù)平臺(tái)：納米抗體快速篩選平臺(tái)、畢赤酵母CMC工藝開(kāi)發(fā)平臺(tái)、吸入式大分子藥物研發(fā)平臺(tái)、納米抗體長(zhǎng)效平臺(tái)和納米抗體雙抗平臺(tái)，各平臺(tái)均具有非常獨(dú)特的行業(yè)優(yōu)勢(shì)。公司目前主要在研產(chǎn)品覆蓋呼吸、眼科和腫瘤等熱門靶點(diǎn)，并制定了創(chuàng)新應(yīng)用場(chǎng)景產(chǎn)品研發(fā)策略，提高藥物利用率和患者依從性。
關(guān)于納米抗體
納米抗體是由比利時(shí)科學(xué)家于1993年在自然雜志中首次報(bào)道，在羊駝外周血液中存在一種天然缺失輕鏈的抗體，該抗體只包含一個(gè)重鏈可變區(qū)(VHH)和兩個(gè)常規(guī)的CH2與CH3區(qū)，但卻不像人工改造的單鏈抗體片段(scFv)那樣容易相互沾粘，甚至聚集成塊。更重要的是單獨(dú)克隆并表達(dá)出來(lái)的VHH結(jié)構(gòu)具有與原重鏈抗體相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及與抗原的結(jié)合活性，是已知的可結(jié)合目標(biāo)抗原的最小單位。VHH晶體為2.5nm,長(zhǎng)4nm,分子量只有15KD,因此也被稱作納米抗體(Nanobody, Nb)，納米抗體由于其分子量小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，因此具有一系列優(yōu)勢(shì)，如免疫原性低，水溶性高，穩(wěn)定性強(qiáng)，易于生產(chǎn)，易與其它分子偶聯(lián)，給藥方式多樣化等。

不同類型的抗體結(jié)構(gòu)
LQ050是洛啟生物吸入式大分子藥物研發(fā)平臺(tái)的產(chǎn)物，我們期待洛啟生物的吸入式COVID-19中和納米抗體藥物在抗擊疫情的嚴(yán)峻形勢(shì)下，能利用畢赤酵母表達(dá)的時(shí)間和成本優(yōu)勢(shì)，加速研發(fā)，早日上市，成為抗擊疫情的主力軍，為新冠疫情的防治貢獻(xiàn)自己的力量，造福全球患者。

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