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Nature:阿茲海默癥的罪魁禍?zhǔn)拙谷皇歉腥荆?

日期:2020-11-06

Nature:阿茲海默癥的罪魁禍?zhǔn)拙谷皇歉腥荆?


本文轉(zhuǎn)載自“?Hanson臨床科研


老年癡呆癥(Alzheimer’s disease, AD)是在導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一,并影響全球影響約5000萬人的健康和生活
與其他主要疾病不同的是,目前尚無批準(zhǔn)的任何療法來減緩或逆轉(zhuǎn)AD
為了攻克AD,從1998年起至今,全球累計投入超過6000億美元的研發(fā)費用。包括輝瑞、禮來、羅氏、默沙東、阿斯利康、默克等知名制藥公司,均在AD藥物研究中投入過巨額資金,但均宣布失敗或者不得不終止研究。
這些研發(fā)中最重要的治療靶點,是針對大腦中的β淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊
Aβ斑塊一直被認(rèn)為是導(dǎo)致AD的罪魁禍?zhǔn)?/span>
Aβ本來是以孤立的分子存在,在人體的正常代謝中可以被降解。但是由于某些原因,Aβ逐漸聚集成團,最后形成不能被有效清除的Aβ斑塊。同時,Aβ斑塊進(jìn)一步觸發(fā)免疫級聯(lián)應(yīng)答,引起神經(jīng)炎癥,并誘導(dǎo)產(chǎn)生tau蛋白纖維纏結(jié)。最后導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,從影像學(xué)上直接看到的就是腦萎縮。

于是以清除Aβ為目標(biāo)的系列新藥被研發(fā)并頻頻開始臨床試驗。包括目前最有希望有效、也是目前幾乎唯一有希望獲得美國FDA批準(zhǔn)的藥物,Biogen(百健)公司的人源單克隆抗體aducanumab,正是選擇性結(jié)合大腦的Aβ斑塊,讓小膠質(zhì)細(xì)胞將這些斑塊清除
Aβ只是毒害大腦、引起癡呆的惡棍嗎?
德國的Alison Abbott于11月4日在Nature新聞版撰文,總結(jié)了感染與AD發(fā)病的系列高質(zhì)量研究,指出Aβ具有另外一個極其重要的作用:1,Aβ原本是幫助保護(hù)大腦抵抗外來感染的英雄;2,在抵抗感染的過程中,Aβ過度表達(dá)而成為難以清除且導(dǎo)致AD的Aβ斑塊
來源:Nature?559,S4-S7(2018)。
如上圖所示,大腦中的微生物感染導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放,激活人體酶將淀粉樣蛋白前體剪接成淀粉樣蛋白(Aβ),聚集成團以捕獲病原體,但同時也形成了難以清除的Aβ斑塊
這不禁讓我想起了之前看過的一部電影:300。即“斯巴達(dá)三百勇士”。古希臘聯(lián)邦時代,斯巴達(dá)重裝武士是抵抗波斯大軍的主力之一,更在溫泉關(guān)一役中以少勝多,成為抗擊外敵的英雄
但真實的歷史中,斯巴達(dá)人在希臘聯(lián)邦內(nèi)卻是惡棍。抵抗波斯人的戰(zhàn)役中,激發(fā)出越來越多、越來越強的斯巴達(dá)重裝勇士,逐漸成為其他希臘其他城邦的噩夢;很多城邦遭受斯巴達(dá)人的壓迫,被斯巴達(dá)人殺害、或者成為斯巴達(dá)人的奴隸而被肆意奴役。
回到Aβ和AD。正如目前越來越多的證據(jù)顯示的,Aβ是大腦抵抗感染的英雄;但在抵抗感染過程中變得越來越多、越來越大的Aβ斑塊,卻成為了導(dǎo)致老年性癡呆的罪魁禍?zhǔn)住?/strong>
對于感染和AD的關(guān)系,Aβ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱匿感染中及后續(xù)AD發(fā)展中的作用,還需要更多深入的研究。
但我們需要警惕的是,目前正在待批的第一個真正可以阻遏AD病情進(jìn)展的藥物,正是以清除Aβ為目標(biāo)的單抗。這種治療意味著,抗Aβ單抗在清除Aβ斑塊的同時,可能也會削弱人體對抗顱內(nèi)感染的防御系統(tǒng)。?

參考資料:

[1].Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease?

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