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長生不老？Nature子刊：基因支配衰老的遺傳學途徑被發現！

日期:2021-01-14

長生不老？Nature子刊：基因支配衰老的遺傳學途徑被發現！

“人人百歲，頤享天年”一直是人類的追求，在科學技術高度發達的時代，我們探索生命奧秘的腳步逐漸加速，科學家們進入了微觀世界去窺見延緩衰老的“秘訣”。然而，衰老是一個復雜的生物過程，依賴于不同組織和環境信號的協調。?近日，Nature發布了一篇題為Steroid hormonessulfatase inactivation extends lifespan and ameliorates age-related diseases的文章，揭示了支配衰老的遺傳學路徑。西班牙安達盧西亞發展生物學中心（CABD）的研究人員發現，硫酸酯酶2（sul-2）可以作為一種類固醇激素硫酸酯酶，通過改變一種或幾種類固醇激素的硫酸化狀態來延長秀麗隱桿線蟲的壽命。?

DOI：10.1038/s41467-020-20269-y
類固醇激素，是一類四環脂肪烴化合物，在維持生命、調節性功能、免疫調節、皮膚疾病治療及生育控制等方面有積極作用。該激素可以被磺基轉移酶硫酸化，使激素的化學特性發生深刻變化。一些硫化類固醇被認為與衰老有關，并且激素水平會隨著年齡的增長而下降。因此，科研人員一直在探討類固醇激素與衰老之間的聯系。?在這項新研究中，研究人員對線蟲的耐熱突變體（壽命往往更長）進行了基因檢測，并鑒定出硫酸酯酶2（sul-2）基因的等位基因pv17，后者是編碼秀麗隱桿線蟲硫酸酯酶家族的成員之一。結果發現，攜帶sul-2的pv17等位基因或無效等位基因gk187的線蟲壽命比野生型要長，而刪除sul-1和sul-3則不會影響線蟲壽命，這表明硫酸酯酶sul-2在調節壽命方面起主要作用。

硫酸酯酶調節壽命
硫化類固醇被認為是一種非活性的激素庫，可以通過硫酸酯酶的活動去除硫酸鹽部分后被激活，而硫酸酯酶是作用于有機硫酸酯使之游離出無機硫酸的酶的總稱，但該蛋白家族在系統發育樹中的位置尚不確定。于是研究者通過高分辨率HPLC-TOF-MS測定了sul-2突變體中的硫酸化類固醇激素水平，發現該菌株中的硫酸化激素比例較野生型蠕蟲更高。這個結果表明，sul-2可以作為類固醇激素硫酸酯酶，并通過改變一種或幾種類固醇激素的硫酸化狀態來調節壽命。?為了進一步確定sul-2的作用機理，研究人員對已知等位基因進行了遺傳相互作用研究。先前的研究證明，IGF受體daf-2的突變可通過轉錄因子DAF-16 / FOXO?延長壽命，但是在這項研究中，sul-2能夠進一步延長daf-2功能突變體的壽命，表明sul-2以不同的途徑調節壽命，不過這類作用受到DAF-16功能喪失的抑制。

類固醇激素硫酸酯酶活性的降低改善了秀麗隱桿線蟲的蛋白毒性
眾所周知，衰老是諸如帕金森、亨廷頓或ADs等神經退行性疾病發作的主要危險因素，由年齡引起的蛋白質聚集會損害細胞功能。在這項研究中，研究人員發現sul-2抑制劑STX64能夠改善線蟲神經退行性疾病模型的癥狀，于是他們進一步在小鼠模型中對此進行了驗證，發現對小鼠進行局部和全身的STX64治療均能達到逆轉由β-淀粉樣蛋白(βA)積聚引起的認知功能衰退的效果，說明STX64有可能成為治療神經退行性疾病的潛在藥物。?

硫酸化的C19雄激素類固醇激素模擬了sul-2的失活?最后，為了確定sul-2抑制劑的有益作用是由于非硫酸化激素的減少還是硫酸化激素的增加所致，研究者測試了突變體中高度存在的市售硫酸化類固醇激素。發現至少一些硫酸化的C19雄激素參與了針對蛋白質聚集疾病的保護作用，sul-2的有益抑制作用就是由于這種激素水平的提高引起的。?“上壽百二十，中壽百歲，下壽八十”一直是人類的追求，而揭開支配衰老的基因控制的新元素是改善人類健康壽命的關鍵。隨著科研人員的不斷探索，或許不久之后，醫學延長壽命的希冀將會實現。

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