本期正文：

繼第一次與業(yè)內(nèi)同行談?wù)撨@個(gè)話題已歷時(shí)兩年余，《臨床試驗(yàn)受試者如果感染新冠病毒，需要上報(bào)SAE嗎？》文章也得到了很多同行的關(guān)注，隨著國(guó)內(nèi)疫情防控政策的不斷動(dòng)態(tài)調(diào)整，筆者近期又收到一些同行提出的新疑問(wèn)，結(jié)合個(gè)人工作經(jīng)驗(yàn)寫點(diǎn)不成熟的想法和處理建議，供業(yè)內(nèi)同行們參考。

根據(jù)目前的數(shù)據(jù)可知，奧密克戎毒株具有較強(qiáng)的傳染性。目前國(guó)內(nèi)的抗疫措施中也新增了一些舉措，如城市靜態(tài)管理。臨床試驗(yàn)領(lǐng)域也因此面臨著前所未有的挑戰(zhàn)！為保證疫情防控下的受試者安全，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)和申辦方/CRO都對(duì)臨床試驗(yàn)工作的有序開展進(jìn)行著部署和指引。如果一項(xiàng)并非針對(duì)新冠肺炎診治的臨床試驗(yàn)，入組的受試者不幸感染新冠病毒，需要上報(bào)嚴(yán)重不良事件（SAE）嗎？這是現(xiàn)行法規(guī)、指引甚至共識(shí)中未曾約定，既往的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)也不能涵蓋的。因此，在前文的基礎(chǔ)上，我們嘗試就此問(wèn)題做進(jìn)一步的探討。

臨床試驗(yàn)中SAE定義大家都非常熟悉，凡是可導(dǎo)致死亡、危及生命、導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)、先天畸形或出生缺陷、器官功能障礙或致殘、其他重要醫(yī)學(xué)事件的不良事件，均作為SAE管理和上報(bào)。

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1.?密切接觸者

如臨床試驗(yàn)受試者屬于該類人員，按要求采取居家隔離或集中隔離醫(yī)學(xué)觀察，此類人員無(wú)癥狀、也未接受醫(yī)學(xué)干預(yù)，僅接受觀察，從SAE定義和受試者安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估而言，暫不符合上報(bào)SAE的標(biāo)準(zhǔn)，待醫(yī)學(xué)觀察結(jié)果后根據(jù)轉(zhuǎn)歸來(lái)決定是否上報(bào)，一旦滿足SAE定義均應(yīng)及時(shí)上報(bào)。

2.?無(wú)癥狀感染者

此輪疫情中“無(wú)癥狀感染者”可能會(huì)被收入方艙醫(yī)院，進(jìn)行隔離。隔離的目的在于避免、減少社區(qū)感染。而隔離期間一般無(wú)需特殊的治療或護(hù)理。因此，此類感染病例需要記錄，但并非醫(yī)學(xué)意義上認(rèn)為的“嚴(yán)重”，建議無(wú)需作為SAE進(jìn)行報(bào)告。

對(duì)于無(wú)癥狀感染者，不良事件名稱建議使用“新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性”。

3.?確診新冠肺炎患者

一旦確定為“新冠肺炎確診病例”的受試者，不良事件名稱應(yīng)使用“新冠病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性”。無(wú)論其是否危重，從SAE定義和受試者安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估而言，建議研究者在獲知此診斷后及時(shí)（24小時(shí)內(nèi)）上報(bào)SAE，并盡可能定期隨訪和對(duì)SAE事件進(jìn)行總結(jié)。

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關(guān)于SAE名稱的建議

建議根據(jù)定點(diǎn)收治醫(yī)院的醫(yī)學(xué)診斷名稱，考慮作為SAE上報(bào)名稱。盡量不以臨床癥狀、體征，如“發(fā)熱”、“咳嗽”等作為SAE名稱。在確診為新冠肺炎前，可能的診斷為“肺部感染”，“病毒性肺炎”，確診后SAE名稱需相應(yīng)進(jìn)行更新。

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1.?導(dǎo)致需要住院/住院時(shí)間延長(zhǎng)

如確診并已收住入院，嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)選擇“導(dǎo)致需要住院/住院時(shí)間延長(zhǎng)”。

對(duì)于受試者收治于開展新冠治療的方艙醫(yī)院，建議考慮為“導(dǎo)致需要住院”。

2.?死亡

如受試者最終死亡且有明確的證據(jù)表明由感染新冠病毒所致，應(yīng)選擇此項(xiàng)。

3.?危及生命

如確診且病情輕重程度持續(xù)向不良轉(zhuǎn)歸的方向發(fā)展的，比如危重型受試者（出現(xiàn)呼吸衰竭、休克、其它器官衰竭需要ICU治療），嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該選擇“危及生命”。

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關(guān)于SAE起止時(shí)間的建議

建議將醫(yī)學(xué)診斷確定日期作為“開始日期”，最終解除隔離或死亡日期作為“結(jié)束日期”。

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參考《新冠病毒肺炎診療方案第九版》，新冠肺炎患者病情分類為輕型對(duì)應(yīng)I級(jí)（輕度）、普通型對(duì)應(yīng)II級(jí)（中度）、重型對(duì)應(yīng)III級(jí)（重度）、危重型對(duì)應(yīng)IV級(jí)（重度），死亡對(duì)應(yīng)V級(jí)，按此作為嚴(yán)重程度分級(jí)進(jìn)行上報(bào)。

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建議研究者根據(jù)定點(diǎn)收治醫(yī)院的醫(yī)療記錄如實(shí)填寫，盡可能收集原始醫(yī)療文件的核證副本。

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按照我國(guó)現(xiàn)行GCP法規(guī)，通常要求研究者及時(shí)將SAE報(bào)告給申辦方，一般為獲知的24小時(shí)內(nèi)上報(bào)。但疫情期間，對(duì)于受試者患新冠肺炎這類突發(fā)情況，加之研究者團(tuán)隊(duì)、CRA團(tuán)隊(duì)由于交通、通訊等障礙，可能無(wú)法在獲知后及時(shí)上報(bào)，鑒于這些不可抗力所導(dǎo)致的客觀原因，我們鼓勵(lì)研究團(tuán)隊(duì)盡可能在獲知此SAE后盡快填寫SAE表格上報(bào)，以便最大可能保護(hù)受試者安全，以及讓申辦方和倫理委員及時(shí)獲知，有利于做出快速應(yīng)對(duì)和決策。

如有條件，可盡可能考慮使用電子系統(tǒng)比如專門的SAE收集軟件或EDC系統(tǒng)中的SAE收集模塊，盡快報(bào)告不良事件和SAE。

申辦方也需在規(guī)定時(shí)限內(nèi)對(duì)報(bào)告進(jìn)行評(píng)估，符合SUSAR報(bào)告要求的，應(yīng)盡快按GCP要求向監(jiān)管部門上報(bào)，并通報(bào)所有的研究者、機(jī)構(gòu)與倫理委員會(huì)。

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臨床試驗(yàn)受試者如病情輕重程度發(fā)生變化，特別是向不良轉(zhuǎn)歸的方向發(fā)展的，在研究者獲知后，均有必要及時(shí)上報(bào)SAE《隨訪報(bào)告》。

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申辦方藥物警戒團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)對(duì)受試者罹患新冠肺炎的情況保持高度警惕，尤其是腫瘤研究中的受試者，基礎(chǔ)疾病及可能存在的免疫抑制，如有暴露，被感染的幾率可能更大。因此，在獲知受試者“肺部感染”、“病毒性肺炎”等SAE時(shí)，申辦方應(yīng)考慮是否需要進(jìn)一步詢問(wèn)確認(rèn)，“是否為新冠肺炎”。

MedDRA字典已納入“新冠肺炎”相關(guān)的術(shù)語(yǔ)。在進(jìn)行SAE報(bào)告處理時(shí)，應(yīng)選擇合適的編碼以表明是“新冠病毒感染”或已確診為“肺炎”。

如申辦方收到未經(jīng)研究者簽字的SAE表，也應(yīng)及時(shí)處理，后續(xù)在合適的時(shí)間點(diǎn)，由研究者進(jìn)行簽字確認(rèn)。

以上意見供同行參考，關(guān)注受試者安全是持續(xù)的工作，即使在此公共衛(wèi)生事件下，也應(yīng)持續(xù)關(guān)注受試者的安全，從而最終保證臨床試驗(yàn)的科學(xué)性與倫理性。