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傳奇生物，證明了中國創新藥在國際市場擁有一席之地。
「誰能穿越周期」系列
醫療行業的特殊性，讓其成為夠穿越周期的行業之一。
于此之中，那些能夠穿越周期存在的企業，都具有什么樣的特性？特別是在迷霧重重的時刻。
醫趨勢開啟《誰能穿越周期》系列文章。希望通過深度分析那些走在前沿科技前列的企業，來探索那種穿越周期的力量。
第一站，我們聚焦在Biotech。
之前，我們聊過了，，，，，這次我們來看看在CAR-T領域具有代表性的傳奇生物。
CAR-T療法帶著“治愈癌癥”的標簽橫空出世，給腫瘤的治療帶來了新的希望。與此同時，CAR-T在中國進展非常快，與國際市場的差距非常小，前景可期。
▲目前已上市CAR-T產品信息匯總（醫趨勢制圖）
2017年至今，世界范圍內已有8款CAR-T產品獲批上市。
6款通過FDA審批，其中1款來自中國企業傳奇生物；
2款在中國獲批上市，分別來自中外合資企業復星凱特、藥明巨諾。
事實上，細胞療法在中國的一、二級資本市場，產業鏈的上下游，已經形成了一個勢頭，超百億資本重倉押注，讓這個有治愈癌癥的新技術在中國加速落地產業化、商業化。
二級市場上，已經有永泰生物、傳奇生物、亙喜生物、藥明巨諾、科濟藥業5家細胞療法上市公司，復星醫藥通過合資公司復星凱特、恒瑞醫藥通過合資公司恒瑞源正，也參與到細胞療法研發的競爭中。
而傳奇生物，走在前列。
傳奇生物于2014年創立于南京，由“全球最大的基因合成”供應商金斯瑞生物內部孵化。創業之初，傳奇生物偏安于南京，默默做著研究，一度籍籍無名。
真正讓傳奇生物“破圈”的，是其在2017年同跨國巨頭強生達成重磅合作。
傳奇生物的目標是，通過細胞療法治療那些被認為是無法治愈的疾病方面的潛力，如血液惡性腫瘤、實體腫瘤和傳染性疾病。
▲傳奇生物主要里程碑
5月，FDA批準JNJ-4528的Ⅰb/Ⅱ期IND
4月，歐洲藥品管理局（EMA）授予cilta-cel 優先藥物PRIME認證
12月，美國FDA授予cilta-cel突破性療法（BTD，Breakthrough Therapy Designation）認證
5月，宣布與Noile-Immune Biotech簽訂合作研究和許可協議
6月，納斯達克IPO上市，融資4.87億美元，被稱為“中國CAR-T第一股”
8月，cilta-cel獲得CDE（藥品評審中心）突破性療法認證
2月，獲得FDA以及EMA對于cilta-cel?的生物制劑許可證申請(BLA)/上市許可申請（MAA）加速審評
6月，宣布在比利時建立高水平的生產基地，擴大創新細胞療法的全球制造能力
9月，基于美國FDA批準的IND申請，將開始在研細胞療法LB1901的Ⅰ期臨床試驗，用于治療成人復發/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL），或皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）
2月，傳奇生物自主研發的CAR-T產品西達基奧侖賽（cilta-cel）獲得FDA批準上市，成為第一款在美國上市的中國原創CAR-T細胞治療產品。
融資歷史及股權架構
作為金斯瑞生物的控股子公司，傳奇生物的融資歷史相對簡潔，包括IPO在內也只有3個里程碑，不過每一次的融資額都很不錯：
2020年3月，獲得1.5億美元戰略投資，投資方為Hudson Bay Capital、強生創投、禮來亞洲基金、維梧資本、RA資本等。投后估值19.5億美元。
2020年6月，納斯達克IPO上市，募集資金4.87億美元。
2021年5月，獲得高瓴資本5億美元戰略融資，高瓴入股金斯瑞生物以及金斯瑞旗下的傳奇生物。
根據2021年5月金斯瑞生物發布的公告，目前金斯瑞生物持有傳奇生物52.12%的股權，為傳奇生物控股公司；而高瓴資本持有傳奇生物9.45%的股權。
截至2021年年底，傳奇生物在美國、中國和歐洲有1000+員工。
從管理架構上看，傳奇生物的架構分為美國、中國兩條線，由首席執行官兼首席財務官黃穎(Ying Huang)博士統籌。
從高管團隊的背景來看，在跨國制藥巨頭中的工作經驗基本上是標準配置。
傳奇生物的高管團隊幾經動蕩。
2018年，許遠博士加入傳奇生物擔任首席執行官。在加入傳奇生物之前，許遠博士曾在美國默沙東擔任高級副總裁，負責研發和商業化工作。在許遠的執掌下，傳奇生物美國團隊迅速擴充，CAR-T產品的研發上進展明顯。
2020年6月，傳奇生物在美國納斯達克市場成功上市。
2020年8月，金斯瑞發布公告稱，許遠博士因個人原因辭職。而傳奇生物控股公司——金斯瑞生物的創始人章方良博士辭任金斯瑞行政總裁職務，接任傳奇生物行政總裁和CEO職務。
章方良博士的經歷頗為傳奇：
1995年-2002年，章方良博士在先靈葆雅（已被默沙東收購）擔任首席科學家。
2002年，章方良博士與他人共同創立金斯瑞生物，2015年在港交所主板掛牌上市。目前，金斯瑞生物的市值為569億港元。（市值為2022年6月21日數據）
2014年，創建金斯瑞生物子公司——傳奇生物，擴大金斯瑞生物的業務范圍。章方良博士自2015年5月起擔任傳奇生物董事會主席。
章方良博士擁有杜克大學生物化學專業的博士學位。
2020年9月，因涉及“走私風波”，章方良博士被監視居住。傳奇生物再度急換CEO，由首席財務官黃穎接替。同時，傳奇生物董事會主席職位由王燁接替。
2020年11月，章方良因涉嫌走私中國法律進出口規定禁止的貨物被逮捕。
2021年2月，章方良獲監管機構取保候審，截止當時金斯瑞生物發布公告時并未受到任何正式指控。
2022年5月2日，金斯瑞發布公告，稱章方良博士、南京金斯瑞生物科技有限公司以及曾處理本集團進出口活動的三名雇員和一名前雇員，已獲鎮江市人民檢察院通知，調查已審查完畢，檢察院決定不對任何單位或個人提其任何訴訟。章方良博士重獲自由，擔任金斯瑞非執行董事、風險管理委員會和戰略委員會主席。
黃穎博士自2019年7月起擔任傳奇生物首席財務官，2020年9月起兼任首席執行官。2021年12月30日，黃穎博士加入傳奇生物董事會，擔任一級董事。
在加入傳奇之前，
2014年8月-2019年7月在美銀證券擔任董事總經理兼生物技術類股票研究負責人，他領導的分析師團隊覆蓋30多家生物技術公司，包括安進、吉利德、新基、渤健等。
在加入美銀證券之前，曾在富國銀行
更早前，擔任先靈葆雅
黃穎博士曾就讀于中國科學技術大學少年班和哥倫比亞商學院，并在美國哥倫比亞大學獲得生物有機化學博士學位。
王燁（Sally Wang）于2020年11月起擔任傳奇生物董事會主席。
從王燁在傳奇生物控股母公司金斯瑞生物的任職經歷來看，她是一位營銷
從2002年8月加入金斯瑞擔任銷售客戶經理起到目前擔任傳奇生物董事長，王燁在金斯瑞經歷了銷售客戶經理、銷售及營銷總監、營運副總裁、營運執行副總裁、首席運營官、總裁等多個職位。
同時，王燁畢業于武漢大學，相繼獲得了微生物學的學士和碩士學位。1993年7月-2000年7月王燁還擔任了深圳市福田區環境保護監測站環境監察工程師。在加入金斯瑞后，2003年王燁獲得了美國橋港大學計算機科學碩士學位，2014年獲得了中歐國際商學院高層管理人員工商管理碩士學位。
核心技術高管?
傳奇生物已建立由370多名研究人員組成的全球研究團隊，研究人員識別潛在的細胞目標并創建及評估廣泛的候選產品組合。
作為“中國首個主要CAR-T技術的發明者”，傳奇生物原聯合創始人和首席科學家范曉虎博士是其CAR-T產品技術主要支撐者。
但在2022年4月2日，傳奇生物宣布任命方國偉博士為公司高級副總裁，研究與早期開發全球負責人，接替3月30日離任的范曉虎博士。方國偉博士將負責指導傳奇生物在中國、美國、愛爾蘭的研發工作，推進針對血液腫瘤和實體腫瘤的多條管線產品。
方國偉博士在腫瘤學和免疫學領域擁有豐富的經驗：
加入傳奇之前，擔任Zymeworks公司研發高級副總裁，負責新型技術平臺開發及多功能生物制劑和抗體藥物偶聯物組合的開發。
此前，曾在艾伯維旗下公司Pharmacyclics擔任研發負責人，領導發現和早期開發工作。
在加入Pharmacyclics之前，曾在基因泰克和艾伯維工作，主要從事腫瘤學研究和發現。
方國偉博士在科羅拉多大學博爾德分校獲得生物化學、細胞生物學和腫瘤生物學博士學位，并在哈佛醫學院從事細胞生物學和癌癥生物學的博士后研究。在進入制藥行業前，方博士在斯坦福大學任教，領導癌癥研究項目。
Lida Pacaud博士于2021年1月加入傳奇生物，擔任美國臨床開發副總裁。
在加入傳奇生物之前，曾擔任諾華公司細胞與基因部門全球臨床項目負責人和執行醫療總監，領導了世界上第一個批準的CAR-T療法——KYMRIAH的臨床開發。在此之前，Lida曾在羅氏和惠氏工作。
Lida Pacaud博士擁有第比利斯國立醫科大學醫學博士學位和兒科認證，并在法國接受過兒科腫瘤學和血液學培訓。
商業化高管
Steve Gavel自2018年7月起擔任傳奇生物美國與歐洲商業發展副總裁。他在生物技術初創公司、領先的制藥和醫療設備組織擁有超過28年的商業經驗。
此前，Gavel在新基（被BMS收購）工作，領導了美國CAR-T的bb2121項目的商業開發活動。
加入新基之前，曾在武田制藥腫瘤部門擔任高級營銷總監，領導武田制藥暢銷藥VELCADE營銷策略和執行。
更早之前，他曾在Syntex、Immunex、強生和IMS Health等公司擔任多個銷售、營銷和市場準入領導職位。
Gavel在美國賓夕法尼亞州米勒斯維爾的米勒斯維爾大學(Millersville University)獲得金融及工商管理學士學位。
楊翀自2018年7月起擔任大中華區商業發展副總裁。
此前，曾在羅氏腫瘤、拜耳腫瘤和諾華腫瘤等跨國制藥公司擔任多種銷售和市場營銷領導職務，職責不斷增加。擁有超過17年的商業經驗，并在中國市場推廣和推出包括GLIVEC、NEXAVAR、AVASTIN和RITUXAN在內的產品方面擁有廣泛的專業知識。
Yang Chong在中國南京大學獲得醫學碩士學位，并在中國東南大學中大醫院擔任外科住院醫師。
傳奇生物的目標是，推進細胞療法在血液腫瘤、實體腫瘤以及傳染性疾病領域的應用。而傳奇生物的產品管線也由此搭建。
研發性質（自研/引進）
▲傳奇生物產品管線
除了西達基奧侖賽，傳奇生物管線中還有8款進入臨床的CAR-T細胞療法產品，以及一個未公開的針對傳染病的項目。
其中，
LB1905正探索異體CAR-T療法；
LB1902、LB1904和LB1908正探索在實體瘤中的療效，主要是在胃癌、乳腺癌方向。
產品技術
▲傳奇生物的4項核心技術
傳奇生物目前擁有4種核心技術：CAR-T，包括通用型CAR-T；TCR-T；CAR-NK；γδ-T。均是細胞療法中的前沿技術。
CAR-T 細胞和TCR-T細胞都屬于經基因工程技術改造的T細胞。
CAR-T細胞療法，通過識別膜表面抗原（如CD19，BCMA等）而發揮作用，對血液腫瘤療效顯著。多家企業一直在努力嘗試突破實體瘤方面的瓶頸。目前已有多個CAR-T產品獲批。
TCR-T技術，主要機制是使得改造過的T細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的TCR（T cell receptor，T細胞抗原受體），從而引導T細胞殺死腫瘤細胞。目前全球僅有1款產品獲批。
2022年1月25日，FDA批準 Kimmtrak 用于 HLA-A*02:01 陽性的無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）?成人患者。該產品由英國生物科技公司Immunocore研發。
CAR-NK技術，通過基因工程修飾，在NK細胞表面表達能夠和腫瘤特定抗原結合的嵌合抗原受體 (CAR)，回輸后能夠特異性識別帶有特定抗原的腫瘤細胞，引發免疫反應從而達到清除腫瘤細胞的目的。目前，CAR-NK細胞療法最快處于臨床階段。
T細胞根據TCR不同而分為αβ T細胞（如CD4、CD8等）和γδ T細胞兩大類。人外周血淋巴細胞以αβ T細胞為主，γδ-T細胞一般只占1%-5%。γδ-T細胞，是免疫系統的天然監視細胞，能夠識別和靶向腫瘤細胞。γδ-T細胞還發揮著橋接先天免疫系統和適應性免疫系統的作用。γδ-T細胞療法目前進展最快的也只處于臨床中。
? 政策福利，在患者中迅速測試候選產品
為鼓勵創新，中國國家藥品監督管理局（NMPA）推出政策福利：經過咨詢后，在由科學顧問委員會及倫理委員會監督的情況下，中國臨床醫生可在其醫院啟動實驗性細胞療法的臨床測試，無需取得國家藥監局對正式試驗性新藥的批準。
傳奇與臨床醫生及醫院合作，按照國際標準開展試驗，以支持未來的全球監管備案及合作伙伴關系。該方法使傳奇生物能直接在患者中迅速測試傳奇的候選產品，快速確定具有潛力的候選產品，并將其推進至在中國、美國、歐洲及日本登記的臨床試驗。
對應的臨床上，傳奇生物也采用全球臨床開發戰略。
? 同類最佳產品的向“前線應用”推進
傳奇生物的CAR-T產品效力非常能打。
2021年12 月，傳奇生物在 ASH 上公布了cilta-cel 的最新臨床數據。
CARTITUDE-1臨床試驗結果表明，在21.7個月的中位隨訪時間中，接受 CARVYKTI 治療的97例 R/R MM 患者的總緩解率（ORR）值達到 98%，完全緩解率（CR）達到 83%，24 個月的無進展生存（PFS）率達到 61%。
這些數據再次證明該產品的臨床試驗數據為同類最佳。憑借過硬的產品實力，?cilta-cel 在多個國家獲得了突破性認證/孤兒藥認證/優先藥物認證等。
隨著cilta-cel在美國獲批，傳奇生物將在未來尋求cilta-cel在獲批適應癥上向前線治療推進，同時，爭取獲批更多適應癥。
? 探索細胞療法的“所有可能性”
傳奇生物將在推進細胞療法在血液瘤、實體瘤、傳染病等其他管線的研發進展，探索細胞療法的更多可能性——已陸續針對血液腫瘤、實體腫瘤以及傳染性疾病開啟了不同的研發規劃及相關試驗。
2021年9月，傳奇生物已經開始在研細胞療法LB1901的1期臨床試驗。
? 引入差異化CAR-T產線
傳奇生物除了推進自研產品外，還非常謹慎地進行了差異化技術的合作。
2020年5月，傳奇生物宣布與創新癌癥免疫療法生物公司Noile-Immune Biotech達成合作協議。
兩家公司共同致力于兩個特定的癌癥靶點，傳奇生物有權將Noile-Immune 的核心PRIME（Proliferation inducing and migration enhancing，增殖誘導和增強遷移）技術應用于其細胞研發管線，開發可分泌IL-7和CCL19的CAR-T和/或TCR-T細胞療法。
*PRIME技術的原理是通過基因工程技術改造T細胞，使其表達細胞因子和趨化因子（如IL-7和CCL19）。IL-7在促進T細胞增殖的同時可以維持T細胞穩定，而CCL19可以募集外周T細胞及樹突狀細胞進入淋巴組織。
同時，傳奇生物將向Noile-Immune支付約7000萬美元用于部分開發、監管和商業里程碑付款，而Noile-Immune還將有權在產品的商業化銷售中獲得特許權使用費。
這種與擁有差異化技術公司的合作，將能夠豐富其技術路線。
傳奇生物自主研發的CAR-T 產品 cilta-cel在美商業化上市的創舉，再一次證明了中國創新藥在國際上擁有自己的一席之地。
這是國內首款在美國獲批上市的 CAR-T 產品，也是傳奇生物在成立8年后由Biotech公司向Bio Pharma轉型的一個關鍵節點。
產品商業化
▲金斯瑞生物-傳奇生物2021年營收數據
▲傳奇生物2021年財務數據
2021年，傳奇生物外部收入為8640萬美元，同比+14.1％（ 2020年全年為7570萬美元）。收入主要來自于傳奇生物與強生的合作中預付款及里程碑付款的持續確認。
同時，由于傳奇生物現階段還處于藥物剛上市的階段，其凈虧損約為3.9億美元。經調整的凈虧損約為3.5億美元。
虧損的主要原因是cilta-cel 的臨床試驗及產品研發費用的持續增長——包括在美國和中國進行的 cilta-cel 臨床試驗的費用，約2億美元；其他管線項目的研發費用為1.1億美元。總研發投入為 3.1 億美元，同比+34.9％。
2022 年，傳奇生物完成了CARVYKTI產品的末線商業化申報，傳奇生物及楊森的商業化團隊也將很快開始產品的銷售，由傳奇生物與楊森共同負責市場推進，并按照50:50進行收益分成。
據今年年初傳奇生物 CEO 黃穎博士在 J.P. Morgan 健康論壇上介紹，西達基奧侖賽在未來有望推進到多發性骨髓瘤早線治療市場，其預期銷售峰值為50億美元。
CARVYKTI 在美國市場的定價為46.5萬美元；百時美施貴寶同樣靶向BMCA的CAR-T產品Abecma定價為41.95萬美元，在2021年營收1.64億美元。
地區商業化
▲傳奇生物生產基地
緊隨商業化獲批之后，產能建設也將成為傳奇生物下一階段重點工作之一。
傳奇生物已經在美國、中國建成了供應臨床試驗 CAR-T 產品的GMP級別的生產車間。
在美國新澤西拉里坦的商業化GMP生產設施也投入了運營。
正在比利時、中國建設未來商業化產能基地。其中，比利時生產基地在2021年6月宣布建立，預計將于2023年正式投入運營。
? 借助全球頂級制藥企業的力量
傳奇生物通過“與國際大藥企（強生）合作推進研發&商業化”模式的成功，給中國創新藥的出海指出了一條相對可行的路徑。
2017年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，傳奇生物展示了CAR-T細胞療法LCAR-B38M針對多發性骨髓瘤的研究成果。結果顯示，參與治療超過一年的25位患者，客觀緩解率達96%。因為研究結果過于突出，傳奇生物在當時立刻成為全場焦點。吸引了包括強生在內的多家藥企的關注。
2017年12月，強生旗下楊森制藥與傳奇生物簽署了共同開發CAR-T細胞療法的全球戰略合作協議。傳奇生物一戰成名。
根據協議，傳奇生物獲得了3.5億美元的預付款，并有權在開發、生產、監管和銷售方面達到里程碑進展時獲得額外付款。在除大中華區以外的全球市場中，傳奇生物和楊森的成本和利潤分攤比例為50/50，在大中華區該分攤比例為70/30（傳奇生物/楊森）。
▲與強生合作的進程
根據已經達到的里程碑，傳奇生物從強生拿到的預付款及里程碑款已經達到6億美元。業界公認，強生的參與大大提升了西達基奧侖賽的上市推進。
隨著產品獲批，渠道方面，強生將與傳奇生物“分而治之”——傳奇將參與在美國的推廣，強生主要集中在社區銷售，傳奇生物則將專攻美國醫院市場的推廣。
? 充裕的現金儲備
目前傳奇生物整體現金儲備充裕：
2020年底，傳奇生物的現金儲備為6.93億美元。
2021年底，傳奇生物的現金儲備為8.9億美元。
2022年Q1，傳奇生物達成了兩個合計5000萬美元的里程碑。
傳奇生物的重點主要放在細胞治療終端產品的研發， 生產及商業化銷售上，充足的現金儲備，不僅能幫助傳奇生物加速管線推進，也能夠讓加速其商業化。
? 前瞻性、多層次布局商業化生產中心
對于CAR-T產品來說，生產是一大難題。這從全球首個獲批CAR-T產品Kymriah（來自：諾華）所面臨的生產困境就可以看出。
諾華的Kymriah從白細胞去除到輸注CAR-T細胞，臨床試驗（Belinda研究）中，患者平均需要52天；而吉利德Yescarta的臨床試驗（Zuma-7研究）中，患者需要29天。
有數據顯示，40%的登記患者從未注射Kymriah，大多數的患者在漫長的制造過程中因疾病進展而逝去。
而從上面講到的產能建設可以看到，傳奇生物根據臨床前、商業化初期、以及未來潛在的擴大的需求，分層次建立了工廠，這為其將要進行的商業化打下基礎。
? 根據地域，建立多元化商業化團隊
早在2018年開始，傳奇生物就開始搭建其商業化團隊。
2018年7月，傳奇生物美國與歐洲商業發展副總裁Steve Gavel、大中華區商業發展副總裁
Yang Chong就任，代表著傳奇生物對商業化準備的開始。
隨著產品獲批，傳奇生物將產品定價在46.5萬美元，高于同類上市產品（指靶向BCMA產品）。從支付能力上進行考慮，現有產品的定價在美國的商保和醫保都有覆蓋。
同時，傳奇生物在過去6~9個月內招募并搭建了一個小而精的商業化團隊，主要去開發大型醫院和診療中心（類似中國的三甲醫院），目標覆蓋美國此類醫療機構的75%~80%。
傳奇生物也面臨著一系列的挑戰。
挑戰一：傳奇生物本身的臨床試驗和申報能力受質疑
因為西達基奧倫塞是與強生合作的，業內對于傳奇生物本身臨床試驗和申報的能力有質疑。
主要原因在于，國內市場的臨床推進緩慢。
2018年，西達基奧倫塞成為中國首個進入臨床的CAR-T產品。但是至今還未能獲批。
與之相對的是，復星凱特、藥明巨諾的CAR-T已先后在國內獲批。
傳奇生物解釋是最初國內沒有需要符合GMP標準的生產基地，所以公司在改造符合GMP生產標準的廠房和生產上花費了些時間。此外，2020年受新冠疫情的影響，患者入組速度也有一點延緩。目前，傳奇生物正在積極和CDE溝通完成入組和申報。
挑戰二：產品管線的后繼力量
從目前的產線來看，傳奇生物西達基奧倫塞的后繼力量還未出現。
目前進展最快的是靶向CD4的CAR-T產品，在2021年9月進入Ⅰ期臨床。
挑戰三：高管大換血，團隊能否保持穩定？
如前面高管動態所述，在傳奇生物納斯達克上市后不久，擔當CEO兩年多的許遠博士在2020年8月離職，隨后又經歷了金斯瑞生物創始人章方良博士的“風波”。傳奇生物通過快速更換董事會主席以及CEO的方式來平息股價波動。
2022年2月底，傳奇生物CAR-T產品在美國的獲批。2022年4月初，傳奇生物的“靈魂人物”——聯合創始人、首席科學官范曉虎離職。范曉虎博士在離職后接受采訪時表示，“我會先休息一段時間，然后重新出發，未來仍將專注于細胞療法。” 這再次引發市場熱議。
基于CAR-T是中國醫藥創新最有可能與國際市場并駕齊驅的領域之一，CAR-T的推進讓所有人熱血沸騰。
但這項創新技術也需要更多的突破。目前公認的幾個突破方向分別為：
（1）研發通用型CAR-T，改進CAR-T的工藝，讓CAR-T成為“用得好、用得起”的藥物。
（2）將CAR-T療法用于實體瘤，進入更為廣闊的市場。
（3）發現新靶點。目前CAR-T的研究基本上均是圍繞CD19、BCMA展開，是否有更多、效果更好的靶點尚未被發現？
