為進一步貫徹落實《醫療器械監督管理條例》及配套文件要求，進一步強化對北京市同種異體植入性和動物源性醫療器械生產企業的科學監管，北京市藥監局于近日編制發布了《北京市醫療器械病毒滅活工藝檢查指南（2022版）》。

　　同種異體植入性和動物源性醫療器械作為高風險醫療器械，病毒滅活工藝的控制對相關產品的安全有效性尤為重要。北京市生產同種異體植入性和動物源性產品的企業較為集中，為加強對重點產品、重點環節的科學監管，北京市藥監局結合近年來相關法規、標準要求，以及北京市醫療器械監管實際，成立專門課題組，在編制過程中，通過科學研究工藝特點，深入調查生產實際，廣泛征集意見建議，積極強化指南的科學性和指導性。該指南的發布，一方面指導基層監管人員對相關生產企業開展科學監管，另一方面，也將推進相關醫療器械生產企業進一步完善生產體系管理，更好地保障產品質量安全有效。

　　目前，北京市藥監局已制定發布19個醫療器械生產環節的監督檢查指南文件。下一步，北京市藥監局將進一步加大北京市醫療器械生產監管體系建設，全面落實“四個最嚴”要求，結合北京市醫療器械產業特點，進一步豐富對重點產品、重點環節的檢查指南文件，全力提升北京市醫療器械生產監管工作水平，推動醫療器械產業優質、快速、高質量發展。

　　同種異體植入性醫療器械和動物源性醫療器械作為高風險醫療器械，產品的病毒滅活工藝控制尤為重要。未滅活的產品應用到人體，會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風險，且存在材料表征上的困難。《醫療器械生產質量管理規范》及其配套附錄、現場檢查指導原則中均對醫療器械病毒滅活提出了明確的要求。

　　本檢查指南歸納了在相關醫療器械生產過程中，對特定病毒滅活工藝的效果進行驗證的一般要求，旨在幫助北京市醫療器械監管人員增強對病毒滅活知識的了解和學習，提高全市醫療器械監管人員對醫療器械病毒滅活過程的監督檢查水平。同時，也為北京市相關醫療器械生產企業加強對醫療器械病毒滅活工藝的管理提供參考。醫療器械生產企業應當依據具體產品的特性，明確所采用的病毒滅活工藝及相關參數等要求的適宜性，如果有能夠滿足相關法規和標準要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

　　本指南中引用的國家相關法規、規章、標準、檢查指南等版本發生變化時，要以執行的最新版為準。必要時，北京市藥品監督管理局應重新研究修訂，以確保本指南持續符合要求。

　　一、適用范圍

　　本檢查指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實施醫療器械注冊質量管理體系現場核查、《醫療器械生產許可證》現場核查、醫療器械生產監督檢查等涉及同種異體植入性醫療器械、動物源性醫療器械病毒滅活工藝檢查的參考資料。

　　二、常用的病毒滅活方法

　　同種異體植入性醫療器械、動物源性醫療器械的病毒滅活有多種方法，企業應根據產品的特性選擇合適的病毒滅活工藝。采用病毒滅活工藝應綜合考慮病毒滅活效果的驗證，病毒滅活工藝對產品性能的影響，病毒滅活工藝本身的公認性、可靠性、重現性、易放大性及經濟性。常用的病毒滅活方法舉例如下。

　　（一）巴斯德消毒法（巴氏消毒法）

　　巴氏消毒法是濕熱滅活法之一，利用病毒不耐熱的特點，通過適當溫度和保溫時間處理滅活病毒。該滅活方法可滅活脂包膜和部分非脂包膜病毒。采用該方法時應考慮溫度分布的均一性和滅活時間。

　　（二）γ射線輻照滅活法

　　γ射線輻照滅活法是主要通過破壞核酸而滅活病毒，其優點包括滅活效率高、穿透力強、劑量易控制、無有害物質殘留、無明顯溫度升高等。采用該方法時應根據產品的特性確定輻照劑量，考慮輻照劑量的分布和滅活時間。

　　（三）過氧乙酸-乙醇滅活法

　　過氧乙酸-乙醇滅活法可滅活脊髓灰質炎病毒、艾滋病病毒、偽狂犬病病毒、牛病毒性腹瀉病毒、豬細小病毒等多種病毒。過氧乙酸具有極強的病毒滅活能力，乙醇可降低溶液的表面張力，有助于消毒劑完全滲透入同種異體植入性醫療器械中。采用該方法時應嚴格控制產品過氧乙酸殘留量及乙醇殘留量，考慮滅活實際濃度和滅活時間。

　　（四）乙醇滅活法

　　乙醇是臨床上最為常用的表面消毒劑。該方法對多數有包膜病毒，如單純皰疹病毒、艾滋病病毒等具有滅活作用。采用該方法時應嚴格控制乙醇殘留量，考慮乙醇濃度和滅活時間。

　　在選擇病毒滅活工藝時，應同時考慮該工藝對病毒的殺滅效果和對材料性能的損害程度。不同的產品類型需選擇進行滅活的病毒種類可能不同，應根據產品本身特性及對病毒滅活方法的耐受性，選用合適的病毒滅活工藝，才能更好地保證其材料在使用中的安全性和有效性。

　　三、病毒滅活工藝的驗證

　　病毒滅活工藝有效性驗證研究通常是將已知種類和滴度的病毒，加入到待驗證工藝步驟處理前的模擬原材料或中間品中，然后經工藝步驟處理后，定量測定指示病毒數量下降的幅度，由此評價生產工藝的去除/滅活病毒效果。需合理設計與實際生產工藝相關的病毒去除/滅活研究試驗方案。一般只對可能或預期具有病毒去除/滅活效果的一個或多個工藝步驟進行驗證，不必對每個生產工藝步驟都進行驗證。病毒滅活工藝有效性驗證應滿足以下基本要求：

　　（一）指示病毒的選擇

　　需要選擇與實際生產用的同種異體植入性動物源性材料中可能含有的相關病毒，不能用相關病毒的，要選擇與其生物學機構、理化性質盡可能相似的指示病毒。根據產品的特性及所采用的病毒滅活工藝，至少應選擇四類指示病毒，包括有包膜RNA病毒、有包膜DNA病毒、無包膜RNA病毒、無包膜DNA病毒，并且其中至少應包含一種對物理和/或化學處理有明顯抗性的病毒。指示病毒初始滴度需要盡可能高（一般需≥106 TCID50/mL）

　　（二）病毒負載方法（染毒方法）

　　病毒滅活的有效性同原材料的結構、尺寸和形狀以及病毒在原材料中的分布有關，同種異體植入性醫療器械和動物源性醫療器械多為固體形態，需盡量模擬生物材料的病毒負載方式，使負載的指示病毒充分而且均勻地浸入到材料的內部，或采用其他對于去除效果更為不利的指示病毒負載方式。

　　（三）縮小規模的模型設計

　　為避免將任何病毒人為的引入實際生產設施，驗證工作應在單獨的實驗室中進行，因此通常采用縮小規模的生產工藝來模擬實際生產工藝。采用縮小規模生產工藝的方法，需盡可能模擬真實生產過程，如病毒滅活試劑濃度、pH值、體積、溫度和反應時間等。按照能代表去除和/或滅活病毒能力最差情況的條件進行設計。需分析生產工藝中各種參數的偏差對病毒去除/滅活效果的影響。

　　（四）對照設計

　　方案設計時，應進行合理分組，注意設置全面的對照組，對照組的設計應能夠用于判定病毒滅活效果，以確保結果的科學性。建議包括試驗組和對照組（細胞毒性對照組、病毒對照組、干擾對照、起始滴度對照、未處理對照、終止效果驗證對照組和細胞陰性對照）。試驗組至少應有適宜的時間點（包括零時和2-3個過程取樣點），以闡明病毒滅活的動力學，包括病毒滅活動力學曲線。

　　（五）效果的判定

　　1.滅活降低系數的要求

　　病毒滅活有效性驗證的目的是為了確定生產工藝滅活病毒的能力，可以采用一步或多步病毒滅活工藝，因此需獲得生產全過程中估計滅活病毒的總降低系數。

　　一般每種指示病毒的總降低系數為各步驟降低系數的總和。但是由于驗證方法的局限性，如分步驟中指示病毒降低系數≤1 log，則不宜將其計算在總量中。

　　根據目前相關指導原則的規定，同種異體植入性醫療器械總降低系數宜達到4logs以上（即病毒數量下降到進行滅活前數量的萬分之一以下），動物源性醫療器械總降低系數宜達到6 logs以上（即病毒數量下降到進行滅活前數量的百萬分之一以下）。若采用多步不同滅活原理的病毒滅活工藝，應分別進行病毒滅活效果驗證，并保證對于每一類指示病毒，原則上需至少有一步病毒滅活工藝的降低系數應達到4 logs以上（如因檢測方法的靈敏度造成檢測出的病毒降低系數接近但小于4 logs時，應盲傳三代，如無病毒檢出，亦可認為是有效地滅活病毒步驟）。

　　2.病毒滅活動力學要求

　　評價驗證結果不能僅考慮病毒降低量，同時也要考慮病毒滅活動力學。需以作圖的形式報告滅活動力學驗證結果。如果指示病毒殘留量很快降到最低檢出限度值，則說明此方法滅活病毒效果較好；如果指示病毒滅活速率緩慢，在滅活結束時才達到最低檢出限度值，則不能認為是一個有效的病毒滅活方法。

　　（六）其他需要注意的問題

　　1.如果樣品必須做進一步處理，或不同時間取出的樣品要在同一時間進行測定，應考慮這些處理方法對病毒檢測結果的影響，必要時應研究處理方法對病毒活性的影響。

　　2.模擬的生產工藝參數應盡可能與實際的生產工藝相一致，如pH值、溫度、反應時間、射線劑量等。應分析生產工藝中各種參數的偏差對病毒滅活效果的影響。

　　3.對于同種異體植入性醫療器械，制造商應結合產品的生產工藝過程，考慮人免疫缺陷病毒（HIV）對病毒滅活工藝的滅活抗性，確保相應剩余風險可接受，并形成文件評審記錄。

　　4.對于YY/T 0771.1/ISO 22442-1《動物源醫療器械 第1部分：風險管理應用》附錄中提到的動物脂衍生物、動物炭和氨基酸，若證明其處理過程符合YY/T 0771.1/ ISO 22442-1 附錄中的相關要求，則可不提交進行病毒滅活有效性驗證。

　　5.如果采用總降低系數達6 logs的病毒滅活工藝將導致醫療器械產生不可接受的性能改變，則需要根據動物源性材料的來源、采集及處理過程控制情況以及對患者的風險/受益分析來判斷其可接受性，但其單一去除病毒步驟的降低系數仍需達到4 logs以上，并形成文件評審記錄。

　　6.由于目前尚難以采用致病性朊蛋白（如傳染性海綿狀腦病因子）的指示因子對去除朊蛋白的工藝進行驗證，因此對牛、羊源性材料制品的傳染性海綿狀腦病安全性還主要是對源頭進行控制。隨著對朊蛋白研究水平的不斷提高，相應的要求也將隨時調整。

　　滅活病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風險為代價的，生產企業需充分評估其對產品的不利影響，以保證產品最終能夠安全有效地使用。

　　病毒滅活工藝的驗證具體的內容可參考《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則（2020年修訂版）》、《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》。

　　四、檢查要點

　　應依據《醫療器械生產質量管理規范》及其附錄、醫療器械現場檢查指導原則的要求，結合待檢查產品的原材料特點、生產工藝要求、產品適用范圍及臨床使用方法等，開展病毒滅活工藝驗證內容的檢查，重點檢查內容如下：

　　（一）查看病毒滅活的驗證報告。報告是否采用有效的方法滅活、去除病毒和其他傳染性病原體，是否采用兩種或兩種以上不同作用原理的工藝進行病毒滅活，并對其工藝過程的有效性進行確認。需要關注開展病毒滅活驗證研究單位的相關資質能力，以及所選擇的指示病毒的適宜性和滅活效果的判定。

　　（二）查看病毒滅活工藝文件。重點關注該標準操作規程中的病毒滅活方法和過程參數與病毒滅活驗證報告相關要求是否一致，生產工藝中相應環節的產品是否與病毒滅活驗證報告中每個工藝用于驗證的樣品一致。應關注病毒滅活工藝的標準操作規程是否對相關原材料的控制、防護、試驗、處理及保存做出明確的規定，且上述規定是否與病毒滅活驗證報告內容一致。

　　（三）查看病毒滅活工藝記錄。重點關注記錄中病毒滅活的步驟和參數執行是否與病毒滅活標準操作規程一致。包括查看參數范圍及數值等是否與經驗證的工藝一致，是否對驗證過的關鍵參數（如pH值、溫度、反應時間、射線劑量等）進行監控及記錄。

　　（四）被檢查企業的現場應該具備同種異體植入性醫療器械和動物源醫療器械生產的廠房與設施、設備。應確保設施、設備與已驗證的病毒滅活報告中的設施、設備相符。

　　（五）在產品原材料、結構組成、生產工藝、生產場地發生變化時，是否對影響病毒滅活效果進行了評估，如相關變化影響病毒滅活工藝的效果企業應進行再驗證。查看病毒滅活的驗證報告，是否符合《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則（2020年修訂版）》、《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》的要求。

　　（六）查看被檢查企業的生產、技術和質量管理人員、操作人員的崗位任職要求、學歷證書等，應確定生產、技術和質量管理崗位人員具有相應的生物學、生物化學、微生物學、醫學或動物醫學、免疫學等專業知識，并具有相應的實踐經驗。

　　（七）從事同種異體植入性醫療器械、動物源性醫療器械的全體人員，包括清潔、維修等人員均應當根據其產品和所從事的生產操作進行專業和安全防護培訓，并保留培訓記錄。應關注培訓內容與病毒滅活的內容是否相符。

　　五、名詞術語

　　（一）同種異體植入性醫療器械：是指以人體來源組織為原料加工或組成的產品，例如同種異體骨、肌腱、脫細胞異體真皮等。

　　（二）植入性醫療器械：用于下列目的的醫療器械：

　　——全部導入人體；

　　——替代上皮表面或眼表面；

　　通過外科侵入方法，保留在上述操作位置的器械。通過外科侵入方法，部分導入人體保留至少30天的器械，也認作是植入性器械。

　　（三）病毒滅活工藝：是指生產企業采用特定的病毒滅活方法對其產品進行病毒滅活。

　　六、相關文件

　　（一）《關于發布醫療器械生產質量管理規范的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）

　　（二）《關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第101號）

　　（三）《關于發布醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第102號）

　　（四）《關于印發醫療器械生產質量管理規范現場檢查指導原則等4個指導原則的通知》（食藥監械監〔2015〕218號）

　　（五）《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則（2020年修訂版）》

　　（六）《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》

　　（七）《血液制品去除／滅活病毒技術方法及驗證指導原則》（國藥監注〔2002〕160號）

　　（八）YY/T 0771動物源醫療器械系列標準

　　一、《北京市醫療器械病毒滅活工藝檢查指南（2022版）》出臺的背景和目的是什么？

　　北京市同種異體植入性醫療器械和動物源性醫療器械生產企業較為集中。作為高風險醫療器械，在上述醫療器械的生產過程中，病毒滅活工藝控制尤為重要。為持續強化質量安全監管，全力服務“兩區”建設，助力北京市生物醫藥全產業鏈醫療器械高質量發展，我局認真落實“四個最嚴”要求，結合北京市醫療器械生產監管實際，按照醫療器械法規和相關標準要求，組織編制了《北京市醫療器械病毒滅活工藝檢查指南（2022版）》（下稱“《指南》”），目的是在指導和規范檢查員對病毒滅活工藝檢查行為，提升對相關企業的監督檢查效能的同時，進一步指導相關生產企業更加科學有效地開展醫療器械病毒滅活工藝管理，有效防控質量安全風險，持續提升生產質量管理工作水平。

　　二、《指南》的適用范圍是什么？

　　《指南》可作為北京市藥品監督管理部門組織、實施醫療器械注冊質量管理體系現場核查、《醫療器械生產許可證》現場核查、醫療器械生產監督檢查等涉及同種異體植入性醫療器械、動物源性醫療器械病毒滅活工藝檢查的指南，同時可作為相關生產企業開展病毒滅活工藝管理的參考。

　　三、相關企業開展病毒滅活只能選擇《指南》中的方法嗎？

　　《指南》中列出了國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心相關技術審查指導原則中提到常用的巴斯德消毒法、γ射線輻照滅活法、過氧乙酸-乙醇滅活法、乙醇滅活法等四種病毒滅活方法。采用病毒滅活工藝應綜合考慮病毒滅活效果的驗證，病毒滅活工藝對產品性能的影響，病毒滅活工藝本身的公認性、可靠性、重現性、易放大性及經濟性。企業可根據產品的特性，選擇包括上述四種方法在內的合適的病毒滅活方法。

　　四、企業在病毒滅活工藝管理中應重點關注哪些方面？

　　對于病毒滅活工藝管理，企業應根據產品的特性選擇合適的病毒滅活工藝，并進行充分驗證（病毒滅活工藝的驗證具體的內容可參考《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則（2020年修訂版）》、《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》），按照驗證的結論編制相關工藝文件并嚴格實施。